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长春应化所曲晓刚团队，一天两篇JACS！

来源：时间：2023-08-14 17:16:21 浏览：1843次

2023年7月24日，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队在J. Am. Chem. Soc.（IF=15.0）上连发表两篇最新成果，即“Bioorthogonal Disruption of Pyroptosis Checkpoint for High-Efficiency Pyroptosis Cancer Therapy”和“Dimensionality Engineering of Single-Atom Nanozyme for Efficient Peroxidase-Mimicking”。下面，对这两篇最新成果进行简要的介绍，以供大家学习和了解！

J. Am. Chem. Soc.：生物正交破坏细胞焦亡检查点实现高效癌症治疗

第一作者：Wenting Zhang

通讯作者：曲晓刚研究员

通讯单位：中国科学院长春应用化学研究所

DOI: 10.1021/jacs.3c04180

01

研究背景

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞死亡的炎症形式，在癌症治疗中具有很大的前景。然而，自噬（autophagy）作为关键的细胞焦亡检查点和癌细胞的自我保护机制显著削弱了治疗效果。基于此，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员等人报道了一种线粒体响应性的细胞焦亡策略，并通过生物正交催化原位合成了一种自噬抑制剂，从而破坏细胞焦亡检查点，实现高效和特异性的细胞焦亡癌治疗。

02

文章要点

1、纳米调节剂（nanoregulator）允许光敏剂PpIX在癌细胞线粒体中原位合成和积累，直接产生线粒体活性氧（ROS），从而引发热亡。同时，通过钯（Pd）催化生物正交化学原位生成的自噬抑制剂可以破坏细胞焦亡检查点，提高细胞焦亡效果。作者合成了一种癌细胞膜伪装的钯纳米颗粒（Pd NP）修饰的MOF，并包裹有5-氨基乙酰酸己酯盐化物（HAL，FDA已批准），即ZPHM纳米调节剂，这是首个线粒体取向的光敏剂前体。癌细胞膜涂层能够增强纳米平台在同型癌细胞中的积累，促进细胞特异性治疗。

2、MOF纳米颗粒进入同型癌细胞后，在酸性溶酶体/内体环境下逐渐分解，并伴随HAL的释放。其中，HAL可以通过癌细胞固有的生物合成途径，诱导光敏剂原卟啉IX（PpIX）)在线粒体中精确、特异性地积累。特别是，PpIX在光照下有效地原位产生线粒体活性氧（mtROS），然后启动NLRP3炎症小体。此后，NLRP3-caspase 1-GSDMD通路进行焦亡。

3、值得注意的是，线粒体ROS被发现对GSDMD寡聚和孔形成至关重要。由Pd NPs原位产生自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA），以阻止与细胞焦亡相关的关键成分（NLRP3, caspase 1, IL-1β）的降解。这种生物正交激活策略可以实现活性药物的原位释放，在最小化对正常组织的脱靶效应的同时实现所需的治疗效果。总之，该策略不仅可以通过mtROS诱导焦亡，还可以通过靶向生物正交催化破坏细胞焦亡检查点，提高焦亡治疗效果，最终确保体外和体内满意和安全的抗肿瘤治疗。该工作首次阻断癌细胞的自我保护途径，增强细胞焦亡效应，实现有效的肿瘤抑制，可能对安全高效的细胞焦亡癌治疗产生深远的影响。

03

图文展示

图1. ZPHM纳米调节剂的制备和作用示意图

图2. ZPHM的表征

图3.在MCF-7细胞正ZPHM的表征

图4.不同处理的MCF-7细胞中PpIX的表征

图5.细胞实验

图6.动物实验

J. Am. Chem. Soc.：单原子纳米酶尺寸工程！高效模拟过氧化物酶

第一作者：Guangming Li

通讯作者：曲晓刚研究员和任劲松研究员

通讯单位：中国科学院长春应用化学研究所

DOI: 10.1021/jacs.3c05162

01

研究背景

在自然界中，酶促反应发生在功能良好的催化口袋中，通过在三维（3D）空间中适当安排催化位点和氨基酸，底物结合并发生反应。单原子纳米酶（SAzymes）是一类活性位点与天然金属酶相似的新型纳米酶。然而，目前SAzymes的催化中心是二维（2D）结构，缺乏协同底物结合特征，限制了它们的催化活性。基于此，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员和任劲松研究员等人报道了一种维度工程策略，通过将氧化硫官能团整合到碳平面上，将传统的2D Fe-N-4中心转化为三维（3D）结构记为FeN₄C-SO_x。具有不同寻常的3D催化中心的新型SAzyme(命名为FeN₄C-SO_x)，其中氧化硫被结合到靠近单个Fe-N-4位点的碳平面上。我们的研究结果表明，氧化硫官能团可以作为辅助底物取向和促进H₂O解吸的结合位点，导致其比活性高达119.77 U mg-1，是传统FeN4C SAzymes的6.8倍。本研究为高活性单原子纳米酶的合理设计奠定了基础。

02

文章要点

1、研究发现，FeN₄C-SO_x是具有不同寻常的3D催化中心的新型SAzyme，其中氧化硫被结合到靠近单个Fe-N-4位点的碳平面上。在催化过程中，单个Fe-N-4位点和氧化硫分别作为催化位点和结合位点。

2、理论计算结果表明，氧化硫官能团可以作为辅助底物取向和促进H₂O解吸的结合位点，从而加速了反应活性，导致其比活性高达119.77 U mg^-1，是传统FeN₄C SAzymes的6.8倍。该研究为高活性单原子纳米酶的合理设计奠定了基础。

03

图文展示

图1. 3D催化中心的仿生构建

图2. FeN₄C-SO_x SAzyme的表征和原子结构分析

图3. SAzymes的电子飞行分析

图4. SAzymes类-POD活性及动力学

图5. SAzymes可能反应途径示意图

图6. FeN₄C-So_x SAzyme的抗菌活性

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